晶云2017年顧問團隊年會現場，Nair Rodriguez-Hornedo 教授就“藥物共晶”作了題為“How not to be wrong about cocrystals: properties and insights that really matter”的報告分享。晶云的“物里看化”同學，整理出“藥物共晶”入門心法，與藥湖同仁分享，共同切磋“共晶”，共同結晶修煉。

藥物共晶(pharmaceutical co-crystals)是指活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)與共晶形成體(co-crystal coformer)在氫鍵或其他非共價鍵作用下結合而成的晶體。通過形成共晶，有可能改變藥物的溶解度、溶出速率、固態穩定性和引濕性等性質，進而改善藥物的理化性質和藥物性能如生物利用度。由于共晶是目前研究相對較少的一種藥物固體形態，為幫助讀者更好地了解共晶的性質，本文將圍繞藥物共晶的溶解度及其影響因素進行簡要的介紹。

共晶的溶解平衡

對于雙組分共晶AxBy(A代表活性藥物成分，B代表共晶形成體)，其溶解平衡可表示為(不考慮A、B組分在溶液中的解離或締合)：

AxBysolid ? xAsolution + yBsolution  (1-1)

溶解平衡常數(溶度積常數Ksp)可表示為：

Ksp= aAxaBy ≈ [A]x[B]y  (1-2)

其中aA和aB分別代表溶解平衡時A和B兩種組分的活度，在低濃度下近似等于兩者的摩爾濃度[A]和[B]。

對于摩爾比為1:1的雙組分共晶AB，溶解平衡時A和B兩種組分的摩爾濃度關系如圖1中的實線所示，圖中的虛線代表活性藥物成分A的溶解度(注：文中在提到溶解度時，溶解度都是對應某一固相-比如某一特定晶型或無定形)。根據A和B組分的濃度關系及A的溶解度，可以將圖1分為4個象限，其中象限I代表AB未飽和但A過飽和，象限II代表AB和A均過飽和，象限III代表AB和A均未飽和，象限IV代表AB過飽和但A未飽和。共晶形成體B的水溶性一般都較好，因此通常不考慮B達到飽和的情況。

圖1 雙組分共晶AB在溶解平衡時A和B兩種組分的摩爾濃度關系

共晶共溶常數Keu

共晶在純溶劑中的溶解度(SCC)會受到API本身溶解度(SAPI)的影響，若SCC> SAPI，則共晶溶解過程中可能會有API析出，因此溶解平衡時測得的API濃度并不能準確反映共晶的溶解度。通過測定共晶共溶點(eutectic point, 共晶固體、API固體及溶液三相平衡)時的共溶常數(eutectic constant, Keu)，利用Keu可以有效確定共晶的溶解度并預測共晶的溶解行為。

達到共溶點的方法是將過量的API固體加入共晶形成體的溶液中，平衡24小時以上后測定固體的XRPD，確認其中同時存在API固體（某一種晶型或無定性）與共晶。此時分別測定溶液中API與共晶形成體的濃度。

以摩爾比為1:1的雙組分共晶AB為例，在純溶劑中，達到共溶點時(不考慮A、B組分在溶液中的解離或締合)：

Asolid? Asolution  =>  SAPI = [A]  (2-1)

ABsolid? Asolution + Bsolution  =>  Ksp= [A][B] = (SCC)2  (2-2)

定義共溶點時B與A兩種組分的濃度比為共溶常數(Keu)：

Keu= [B]/[A] = Ksp/(SAPI)2 = (SCC)2/(SAPI)2= (SCC/SAPI)2 (2-3)

因此共溶常數Keu等于共晶與API溶解度之比的平方。

若Keu≤ 1，即SCC ≤ SAPI，則共晶在純溶劑中達到溶解平衡時不會有API固體析出，此時溶液中API的濃度即為共晶的溶解度。

若Keu> 1，即SCC > SAPI，則共晶在純溶劑中溶解時可能有API固體析出，達到溶解平衡時測得的API濃度并不是共晶的溶解度，此時需要測定共晶的溶度積常數，以準確反映共晶的溶解度。

共晶溶解度的影響因素

在純溶劑中，共晶的溶解行為主要受API溶解度影響。在非純溶劑中，共晶的溶解行為會進一步受到其他因素(如表面活性劑濃度、pH值變化等)的影響。

表面活性劑對共晶溶解度的影響

表面活性劑分子中含有親水和疏水部分，當其濃度大于臨界膠束濃度(critical micelle concentration, CMC)時，在水溶液中會形成膠束(micelle)，膠束濃度會隨著表面活性劑濃度的增大而增大。在水中形成的膠束具有疏水內核，對于疏水性藥物具有增溶作用。

圖2顯示了疏水性藥物R及其共晶RHA的溶解度隨表面活性劑濃度增大的變化曲線(不考慮膠束對于共晶形成體HA的增溶作用)。當表面活性劑濃度小于CMC時，溶液中不存在膠束，因此對藥物R及其共晶RHA都沒有增溶效果，兩者的溶解度不隨表面活性劑濃度的增大而改變。當表面活性劑濃度大于CMC時，溶液中會形成膠束并增大藥物R及其共晶RHA的溶解度，且溶解度隨膠束濃度(一定范圍內對應于表面活性劑濃度)的增大分別呈線性和非線性增大。對于兩者交點所對應的表面活性劑濃度稱為臨界穩定濃度(critical stabilization concentration, CSC)，此時藥物或共晶的溶解度表示為S*。

圖2 表面活性劑濃度對疏水性藥物R及其共晶RHA的溶解度的影響

對于疏水性藥物R，它在水相及膠束內核的分配平衡可以表示為(KsR代表分配平衡常數，[M]代表膠束濃度，[R]aq和[R]m分別代表處于水相和膠束內核的藥物濃度)：

Raq+ M ? Rm  =>  KsR = [R]m/[R]aq[M]  (3-1)

此時藥物R的溶解度可以表示為：

SR= [R]T = [R]aq + [R]m = [R]aq + KsR[R]aq[M]= [R]aq(1+KsR[M])  (3-2)

因此藥物R的溶解度隨膠束濃度增大而線性增大。

對于雙組分共晶RHA，其在膠束水溶液中的溶解平衡可表示為(不考慮R、HA組分在溶液中的解離或締合，不考慮膠束對于HA組分的增溶作用)：

RHAsolid?Raq + HAaq  =>  Ksp= [R]aq[HA]aq  (3-3)

Raq+ M ? Rm  =>  KsR = [R]m/[R]aq[M]  (3-4)

此時共晶RHA的溶解度可以表示為：

SRHA= [R]T = [R]aq + [R]m = [R]aq + KsR[R]aq[M]= [R]aq(1+KsR[M])  (3-5)

由于[R]aq= Ksp/[HA]aq且SRHA= [HA]aq，代入上式可得：

SRHA= (Ksp/SRHA)(1+KsR[M])  =>  SRHA= [Ksp(1+KsR[M])]1/2  (3-6)

因此共晶RHA的溶解度隨膠束濃度增大而非線性增大。

根據公式3-2和3-6，還可進一步計算兩條溶解度曲線的交點S*。由于S*= SR = SRHA，代入公式3-2和3-6后可以得出：

S*= [R]aq(1+KsR[M]) = [Ksp(1+KsR[M])]1/2  (3-7)

將公式3-7變換后得到：

1+KsR[M]= S*/[R]aq = (S*)2/Ksp  (3-8)

進一步可以算得：

S*= Ksp/[R]aq = (SRHA,aq)2/SR,aq  (3-9)

根據公式3-9，交點處的溶解度S*只與共晶RHA和藥物R在水中的溶解度相關，而與表面活性劑的種類和濃度無關。

溶液pH值對共晶溶解度的影響

對于由弱堿性藥物和弱酸性共晶形成體形成的共晶，它在水溶液中可能會發生離子化，因此其溶解行為會受到pH值的顯著影響。圖3顯示了弱堿性藥物奈韋拉平(NVP)及其與馬來酸(MLE)、糖精(SAC)和水楊酸(SLC)所形成的共晶的溶解度隨溶液pH值的變化曲線。當溶液pH值從1逐漸增大時，NVP的溶解度會逐漸降低并趨于不變；NVP共晶的溶解度則先降低后升高，呈現出U型的溶解度曲線。

圖3 溶液pH值對奈韋拉平及其共晶的溶解度的影響

對于弱堿性API，當溶液pH值較小時，大部分API發生離子化，對應的溶解度較高；隨著溶液pH值增大，API離子化的程度降低，導致溶解度逐漸下降；當溶液pH值增大至一定程度后(pH> pKa,API + 2)，API離子化的程度很低，因此其溶解度趨于不變。

對于弱堿性API和弱酸性共晶形成體形成的共晶，當溶液pH值較小時，大部分API發生離子化，對應的共晶溶解度較高；當溶液pH值較大時，大部分共晶形成體發生離子化，對應的共晶溶解度也較高；當溶液pH值介于API與共晶形成體的pKa之間時，API與共晶形成體的離子化程度均較低，對應的共晶溶解度最小，因此呈現出U型的溶解度曲線。

結論

綜上所述，藥物共晶的溶解行為與API的溶解度相關，也與溶液中的其他影響因素(如表面活性劑濃度、pH值等)相關，溶解行為中的平衡溶解度由熱力學平衡決定(固液平衡+溶液平衡)。正確和準確地理解共晶的溶解行為及其影響因素，對于解釋和預測共晶的形成條件以及在不同條件下的溶解度變化趨勢和轉化關系具有重要的意義。

參考文獻

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